《自然》系列三连发：年轻血液中的抗衰因子找到了！科学家首次发现，血小板因子4可改善衰老导致的认知下降，有抗炎、重塑神经元的效果

*仅供医学专业人士阅读参考

“换血”到底能不能抗衰？

这个问题的答案可以说随着各路科学家们的实验结果不断反转，最为直观的异种共生模型也没能掏出一个定论。

不过，差不多可以肯定的是，年轻血液中确实应该存在某些“因子”，能够为衰老的组织带来正面的影响。

本周，《自然》杂志发表的一篇论文为我们揪出了这个组织的成员之一，血小板因子4（PF4）。

加州大学旧金山分校的科学团队发现，血小板来源的趋化因子血小板因子4，可以减轻年龄相关性海马神经炎症，引发突触可塑性相关分子变化并改善年老小鼠的认知能力[1]。

同时发表在《自然·衰老》和《自然·通讯》杂志上的另外两篇论文也确认了PF4对衰老导致认知障碍的治疗效果，并分别发现了PF4在增强突触可塑性和参与新神经元形成方面的作用[2,3]。

论文题图

为了找出年轻血液中的“抗衰因子”，研究者们将年轻小鼠的血浆离心，提取血小板部分并在24天内给衰老小鼠注射8次，每次100μl。由于海马是对衰老影响较为敏感的脑区，所以研究者对衰老小鼠海马进行了RNA测序。

相较注射了生理盐水的对照组小鼠，注射年轻血小板和年轻血浆的衰老小鼠分别出现了605和671个差异表达基因，其中重合的195个基因功能集中于免疫调节和神经系统发育。

炎症是大脑衰老的标志之一，注射年轻血小板或血浆的衰老小鼠中，促炎细胞因子肿瘤坏死因子（Tnf）、补体引发剂C1qb、小胶质细胞活化标志物CD11b表达降低。

由此可见，年轻血液中有成分可以减少衰老小鼠海马神经炎症，而这种成分至少部分与血小板有关。

衰老小鼠的差异表达基因

到底是什么成分在起效呢？

研究者将目光放到了血小板因子4（PF4）身上。PF4是一种从血小板释放并参与凝血和免疫调节的趋化因子，它参与运动对大脑的有益影响，且有研究发现，在人类和非人灵长类动物中PF4随年龄增长水平降低。

于是研究者直接给衰老小鼠注射了重组PF4，24天内注射8次，每次100μl（5μg/ml）。测序结果显示，小鼠促炎基因Tnf、Nfkb1、Il1b、补体因子C1qb和小胶质细胞活化标志物CD11b的海马表达降低，小鼠海马内C1q水平降低、小胶质细胞活化减少。

这些效果仅在衰老小鼠中存在，给年轻小鼠注射PF4并未产生抗炎效果。

反之，敲除相关基因使小鼠PF4缺失，则加重了小鼠中年时的神经炎症。

研究者还发现了突触可塑性相关标志物的表达，例如Bdnf、Ntf4、Tmem3。说明PF4对突触可塑性也有影响。

此前有研究显示，衰老对海马的影响，部分是通过免疫实现的。研究者也评估了PF4注射后，小鼠循环中已知促衰老免疫因子的水平。检测结果显示，循环CCL2、CyPA、TNF显著减少。值得注意的是，有研究结果发现，中和循环CyPA能够改善老年小鼠认知功能，这说明PF4对认知有潜在作用。

研究者进一步分析了外周免疫的变化，发现PF4注射能够显著改善年龄相关的骨髓细胞/淋巴细胞比例增加，降低炎症信号表达，将免疫细胞表达恢复至年轻状态。

PF4注射使免疫细胞恢复年轻态

这些分子层面的变化也顺利转化为对衰老小鼠认知的改善。

通过新型物体识别（NOR）、Y迷宫、水迷宫、恐惧条件反射等实验来评估小鼠的学习和记忆能力，研究者发现，注射PF4能够显著提升衰老小鼠的空间学习能力和记忆力。反之，缺乏PF4则加速了小鼠在中年时的认知下降。

注射PF4增强了衰老小鼠的认知能力

机制上，研究者发现，虽然不能排除PF4在大脑中的直接作用，但可以认为它主要在外周起效。趋化因子受体CXCR3是PF4作用的主要对象之一。

有趣的是，与这项研究略有不同，发表于《自然·衰老》的论文指出，PF4在年轻小鼠中也存在对突触可塑性和认知能力的增强。

三篇论文首次证明血小板在认知中发挥作用，以PF4和CXCR3为靶点，或许我们会迎来衰老和认知的新疗法。

参考资料：

[1]Schroer, A.B., Ventura, P.B., Sucharov, J. et al. Platelet factors attenuate inflammation and rescue cognition in ageing. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06436-3

[2]Park, C., Hahn, O., Gupta, S. et al. Platelet factors are induced by longevity factor klotho and enhance cognition in young and aging mice. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00468-0

[3]Leiter, O., Brici, D., Fletcher, S.J. et al. Platelet-derived exerkine CXCL4/platelet factor 4 rejuvenates hippocampal neurogenesis and restores cognitive function in aged mice. Nat Commun 14, 4375 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-39873-9

[4]https://www.nature.com/articles/d41586-023-02563-z

本文作者丨代丝雨