王敬则虽起于市井，但有拥立齐太祖建国之功，却被齐明帝逼得造反
南齐大司马王敬则的母亲是个女巫，她经常跟人炫耀说：“敬则出生时胎衣是紫色的，当时正好有鼓角之声响起，注定日后要当大将军。”别人取笑她说：“你儿子将来恐怕是个号角手吧？”王敬则稍稍长大以后，两个腋下竟然莫名其妙地各生出一只乳房来，每个都有几寸长，还经常梦见自己骑着一只五彩斑斓的狮子。
王敬则少年时，有一次在深草丛中打猎，一种黑豆似的虫子叮满他全身，扫掉后被叮的地方全都流出了鲜血。一个会占卜的道士告诉他说：“这是封侯的祥瑞。”王敬则很高兴，就到京城去谋事做。王敬则没有念过书，只认得自己的名字。他来到京城后，以杀狗贩肉为业，整天在大街小巷叫卖狗肉，生意不好时，便到其它州郡去卖。他的足迹踏遍了三吴大地，还曾经去高句丽贩卖过狗肉，并且与一个高句丽女人姘居不肯回来，结果被高句丽官府登记收监，期满驱逐出境，这才不得不回来。
王敬则性格豪放不羁，喜欢舞刀弄剑。经常在街道两旁表演抛刀杂技，表演时，手握五六把尖刀，一同向空中抛去，有时能高达三四丈。等到刀落下来，他便很从容地伸手把刀一一接住。有时候赶上他高兴，还会加上一些动作，使表演更加精彩。刀扔到空中以后，他在下面两手按一定的节拍，一边拍大腿，一边做闪、转、腾、挪、跨等动作。他身轻如燕，表演非常精彩，引得众人争相观看。刘宋前废帝刘子业看到王敬则的表演后，认为他很有才能，便让他做了卫队长，王敬则从此跨入了仕途。
王敬则特别喜欢与人摔跤较力，曾经有一次，他与暨阳县的一个小吏摔跤输了，他爬起来大怒道：“等我掌管了暨阳县，一定要用鞭子好好地抽你一顿。”那个小吏向他脸上吐了口唾沫不屑地说：“你要是能掌管暨阳县，我就能当上司徒。”王敬则后来因军功被封为暨阳县令，从前和他摔跤的小吏吓得离家出逃。王敬则派人把他找回来，笑着问他说：“现在我已经执掌了暨阳县，你什么时候当司徒呀？”小吏伏地不起，连连叩头谢罪，王敬则哈哈大笑着原谅了他，仍旧让他官复原职，其他的官吏心里都很佩服。
王敬则担任暨阳县令的时候，正值战乱刚刚平息，暨阳县有一伙盗匪逃入深山老林中，经常出来抢掠骚扰，百姓对此怨声鼎沸。王敬则经过深思熟虑，决定先诱降再捕杀。于是派人去寻找盗匪的首领，对他们晓以大义，让他们出来自首。县城外有一座庙，老百姓都很信庙里面的神灵。王敬则便来到庙里向神发誓说：“只要你们肯自首，我一定会赦免你们，如果我背弃了誓言，就杀十头牛向神灵谢罪。”当时的牛非常珍贵，朝廷敕令不许无故杀牛，杀牛的人会招致灭族之灾，盗匪大小首领信以为真，便都出来自首。王敬则在庙中设酒招待他们，等他们来了以后，王敬则立即派人把他们捆绑起来杀掉了，让后当众解释说：“我曾经向神灵宣过誓，现在不能违背誓言。”当即就杀了十头牛献祭，盗匪们群龙无首，纷纷缴械投降，暨阳县从此根除了匪患，老百姓都很高兴。
后来，王敬则见刘宋后废帝刘昱残暴不仁，尚书左仆射萧道成则很有威望，于是就偷偷地归附了萧道成。每天下朝以后，就回府换上青衣，在夜间伏地爬行，为萧道成探听刘昱的动静。刘昱被侍卫杀死后，王敬则把刘昱的首级亲手交给了萧道成。到了萧道成认为时机成熟，想要登基称帝的时候，刘宋顺帝刘准不肯出宫来举行退位仪式，王敬则亲自去找他，一通威逼利诱之后，终于劝动了刘准，驾车把他接了出来，萧道成的登基大典因此才得以顺利进行。
南齐太祖萧道成建元二年，王敬则调任吴郡太守。那时候吴郡中有很多小偷，历任太守屡禁不止，为了根治这种不良民风，王敬则决定严刑峻法杀鸡儆猴。有一次，一个十多岁的孩子在路上捡到了别人丢掉的东西，王敬则就当众把他杀掉。后来又抓到一个小偷，王敬则便把他的亲属全都召集来，当着他们的面，用鞭子狠狠地打了一顿，然后让小偷天天打扫街道，又让他检举同伙来接替自己，小偷们吓得望风而逃，境内因此再也没有发生过偷盗事件。
王敬则虽然不识字，但是却十分善于决断，而且非常机智灵活。指示他人处理事物、宣读诉讼词、训示判决，都不失情理。南齐明帝萧鸾即位后杀了很多人，王敬则因为自己是高帝和武帝的旧臣，心里非常忧虑和恐惧。明帝虽然对他外表礼节周全，还进封他为大司马，但内心却常怀猜忌。明帝派平东将军张瑰担任吴郡太守，为他配置属官和军队，令他暗中防备王敬则。王敬则得知这件事后说：“想要杀我哪有那么容易，我岂能坐以待毙？这不是逼着我造反吗？”于是王敬则立即召集旧部举兵起事。
百姓们感念王敬则的恩德，拿起锹镐跟随他的有十几万人。王敬则率军在晋陵遇到了前来平叛的官军，当即展开了一场恶战，王敬则的军队奋力拼杀，官军渐渐抵挡不住，企图撤退，可是却怎么也冲不出包围圈，只能各自为战拚死突围。正当官军即将全军覆没的时候，官军的一队骑兵冲到了王敬则军队的后面。王敬则的后军全都是跟随而来的老百姓，既没有战斗经验，也没有武器，一下子就被冲散了，哭喊着四处乱跑。官军趁乱击杀了王敬则，把他的人头传送到京城，朝廷把他的头涂上油漆存放在武器库中，一代混世英豪就此殒命，享年六十三岁。